单基因遗传疾病 | 脆性X综合征

生信与基因组学

1. 脆性X综合征

脆性X综合征（Fragile X syndrome, FXS）遗传性智力障碍和孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder, ASD）最常见的单基因病（发病率仅次于唐氏综合征Down syndrome, DS），为X连锁不完全显性遗传病，超过99%的FXS由位于X染色体Xq27.3区域的FMR1（脆性X信使核糖核蛋白1基因， fragile X messenger ribonucleoprotein 1， OMIM 309550）基因5'-UTR区CGG三核苷酸重复序列动态扩增和异常甲基化引起的，其余则是由FMR1基因点突变和缺失引起的。

FMR1基因有17个外显子，长度38kb，在基因的5'-UTR区存在一段数量可变的CGG三核苷酸重复序列，其上游250bp存在一个CpG岛，该CpG岛及CGG重复序列如发生甲基化，则会抑制FMR1基因转录，导致编码脆性X智力迟钝蛋白（Fragile X mental retardation protein，FMRP）的FMR1基因无法正常表达，由于该基因主要在大脑和睾丸中高表达，FMRP蛋白水平下降会显著影响大脑和睾丸生理发育与功能。

2. FXS主要类型

通常CGG重复次数次≤44次被称为正常型（normal）；

中间型（intermediate mutation）重复次数为45-54次；

前突变型（permutation mutation, PM）重复次数为55-200次且CpG岛无异甲基化，FMR1基因表达基本正常；

全突变型（full muation, FM）重复次数＞200次，通常会伴随CpG岛的异常甲基化，从而影响FMR1基因的转录，进而表现出FXS临床症状。

3. 临床表现

在临床表现上，男性患者通常比女性患者病情严重，男性患者表型为中度到重度的智力障碍，女性患者智力障碍则程度较轻，并且50%的女性携带者智力正常；患者行为上通常表现为注意力缺陷、多动症、焦虑、语言发育迟缓及社会交往困难等。

4. 遗传风险

女性前突变携带者有50%的概率将前突变的等位基因传递给后代，并且前突变有扩增为全突变的风险，风险的大小随前突变的CGG三核苷酸重复次数的增加而增大，当前突变CGG重复次数≥140次时，后代扩增为全突变的概率为100%。

5. 检测方法

临床上的疑似FXS患者，可对其FMR1基因进行分子检测，我国多采用PCR-毛细血管电泳检测FMR1基因的CGG三核苷酸重复次数，若结果为全突变或前突变或全突变临界值（CGG重复次数170-230次），可采用甲基化敏感的金标准Southern印迹杂交（基因组DNA特定序列定位的通用方法）方法检测大片段CGG重复的甲基化情况，但Southern印迹杂交在检测CGG重复次数较少携带者或嵌合体时可能会出现漏检，且费用高、检测时间长，不适用于大规模筛查。在高度怀疑FXS时，CGG检测结果为阴性时，需要补充FMR1基因缺失和致病性位点变异的检测，以确定小概率的FMR1基因点突变和缺失。

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